Ocena brak

Leki doustne w leczeniu cukrzycy typu 2

Autor /carbonara Dodano /28.11.2013

W leczeniu cukrzycy typu 2 stosuje się leki doustne należące do kilku grup różniących się znacznie mechanizmem działania prowadzącym do stabilizacji glikemii. Leki te wpływają korzystnie na zjawiska, które mają swój bezpośredni lub pośredni udział w patogenezie hiperglikemii.

Leki doustne stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 można podzielić na następujące grupy:

•    pochodne sulfonylomocznika (np. glibenklamid, gliklazyd, glipizyd, glimepiryd),

•    pochodne kwasu benzoesowego (repaglinid, nateglinid),

•    biguanidy (metformina),

•    tiazolidinodiony (rosiglitazon),

•    inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza).

Pochodne sulfonylomocznika. Jest to pierwsza grupa leków doustnych wprowadzona do leczenia cukrzycy już w połowie lat pięćdziesiątych. Pierwszym lekiem był tolbutamid (Diabetol). Do chwili obecnej leki z tej grupy są najczęściej stosowanymi lekami doustnymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Bezwzględnym warunkiem skutecznego działania tych leków jest zachowanie funkcji wydzielniczej komórek beta. Podawanie pochodnych sulfonylomocznika pacjentom z całkowicie zniszczoną trzustką lub chorym na cukrzycę typu 1 nie ma uzasadnienia. Opisywane ostatnio pozatrzustkowe działanie niektórych pochodnych sulfonylomocznika (np. glimepiryd) stanowi podstawę teoretyczną uzasadniającą łączenie pochodnych sulfonylomocznika z insuliną jedynie u pacjentów ze znacznie nasiloną insulinoopomością i hiperglikemią na czczo.

W leczeniu cukrzycy typu 2 stosuje się pochodne sulfonylomocznika o następującym ogólnym wzorze chemicznym: RS02—NH—CO—NH—R2

Wykazano, że za hipoglikemizujące działanie tej grupy leków jest odpowiedzialne ugrupowanie sulfonylomocznikowe, natomiast kształt budowy chemicznej rodników decyduje o sile i czasie trwania tego działania. Dotychczas przebadano kilkanaście tysięcy różnych związków chemicznych, które można określić jako pochodne sulfonylomocznika, z których zastosowanie znalazło mniej niż dwadzieścia. Leki z tej grupy podzielono umownie na leki pierwszej i drugiej generacji, a różnice między nimi polegają przede wszystkim na sile ich działania hipoglikemizującego. Leki pierwszej generacji to tolbutamid i chlorpropamid, natomiast pozostałe należą już do leków drugiej (np. glibenklamid, gliklazyd, glipizyd) i trzeciej generacji (glimepiryd).

Mechanizm działania hipoglikemizującego wszystkich pochodnych sulfonylomocznika jest podobny i polega przede wszystkim na pobudzaniu aktywności wydzielniczej komórek beta w odpowiedzi na bodziec glukozowy oraz nieglukozowy. Pochodne sulfonylomocznika nie zwiększają natomiast bezpośrednio syntezy samej insuliny.

Na powierzchni komórek beta znajdują się receptory, z którymi łączą się pochodne sulfonylomocznika. Receptory te stanowią część kanałów potasowych zależnych od ATP. W wyniku tego połączenia dochodzi do zamknięcia kanałów potasowych i depolaryzacji komórki. W dalszym etapie otwierają się kanały wapniowe i w wyniku napływu jonów wapnia do cytozolu dochodzi do wydzielenia zgromadzonej w pęcherzykach insuliny na zewnątrz komórki. Zdolność wiązania (powinowactwo) różnych pochodnych sulfonylomocznika z opisanym receptorem decyduje o sile działania poszczególnych preparatów.

Udowodniono, że pochodne sulfonylomocznika nasilają wydzielanie insuliny w drugiej fazie, natomiast ich bezpośredni wpływ na pierwszą fazę nie jest ostatecznie ustalony. Stymulacja drugiej fazy wydzielania insuliny przez leki z tej grupy jest w dużym stopniu glukozozależna. Obserwowany w przebiegu skutecznego leczenia cukrzycy typu 2 powrót pierwszej fazy jest przede wszystkim skutkiem ustąpienia hiperglikemii. Sugeruje to, że leki z tej grupy w znacznie większym stopniu zwiększają zdolność komórek beta do wydzielenia insuliny w odpowiedzi na bodziec sekrecyjny niż zwiększają czułość tych komórek na wahania glikemii. Powrót pierwszej fazy jest natomiast wynikiem ustąpienia głukotoksyczności.

Pochodne sulfonylomocznika wykazują również swój wpływ na glikemię przez pewne mechanizmy pozatrzustkowe. Istnieją dowody na to, że leki z tej grupy mogą zmniejszać stopień degradacji insuliny w wątrobie i w ten sposób dodatkowo jeszcze zwiększać stężenie tego hormonu we krwi obwodowej. Istnieją również dowody na to, że niektóre pochodne sulfonylomocznika (glimepiryd) nasilają działanie insuliny w komórkach docelowych (mięśnie prążkowane) i ułatwiają utylizację glukozy pod wpływem insuliny przez układ „drugiego przekaźnika”. Jest to działanie zmniejszające insulinooporność. Na zjawisko to zwrócono uwagę już w latach osiemdziesiątych i stanowiło to uzasadnienie wykonywanych w tym czasie prób klinicznych, których celem była ocena skutków łącznego podawania insuliny i pochodnych sulfonylomocznika. Zaobserwowano również, że pochodne sulfonylomocznika zmniejszają wątrobowe wytwarzanie glukozy, hamując zarówno glukoneogenezę, jak i glukogenolizę.

Pochodne sulfonylomocznika podaje się zwykle pół godziny przed posiłkiem, leki stosowane raz dziennie zwykle przed śniadaniem. W przypadku pogorszenia wyników leczenia dawkę leku stopniowo się zwiększa. Często zwiększanie dawki leku nie przynosi oczekiwanej poprawy, co może świadczyć, że raczej nie ma liniowej zależności pomiędzy zwiększeniem dawki leku a powrotem do stabilizacji glikemii.

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w leczeniu cukrzycy jest skuteczne i jednocześnie bezpieczne. Działania uboczne tych leków występują stosunkowo rzadko. Najważniejszym i jednocześnie stosunkowo niebezpiecznym powikłaniem stosowania leków z tej grupy jest hipogłikemia. Inne działania uboczne, to reakcje alergiczne w postaci zmian skórnych, trom-bocytopenii lub agranulocytozy. Istnieje również możliwość niekorzystnego wpływu pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamid) na mięsień sercowy. Dotyczyć to może zwłaszcza tych leków z omawianej grupy, które łączą się z receptorami kanałów potasowych ATP-zależnych w komórkach mięśnia sercowego i śródbłonka naczyń. Konsekwencją tego faktu może być zwiększenie strefy niedotlenienia tkanek w chwili niedokrwienia. Ten sam mechanizm nasilający strefę niedotlenienia równolegle zapobiega częstoskurczom komorowym i podtrzymuje spadające ciśnienie krwi we wstrząsie.

Biguanidy. Pochodne biguanidu stanowią drugą grupę leków doustnych, stosowanych w farmakologicznym leczeniu cukrzycy. Naantyhiperglikemicz-ne działanie tych związków zwrócono uwagę jeszcze przed odkryciem insuliny. Pierwsze preparaty były jednak obarczone znacznym działaniem ubocznym i dopiero w latach pięćdziesiątych udało się wprowadzić do leczenia leki z tej grupy. Obecnie w naszym kraju stosowana jest jedna pochodna biguanidu - metformina (dimetylobiguanid).

Główne miejsca działania metforminy znajdują się w wątrobie i w mięśniach szkieletowych. Metformina zwiększa obwodową i wątrobową czułość komórek docelowych na insulinę, zwalnia również wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym (jednak to działanie leku jest pozbawione znaczenia klinicznego).

Metformina w żaden sposób nie wpływa na zwiększenie wydzielania insuliny przez komórki beta, natomiast stabilizując glikemię znacząco zmniejsza hiperinsulinemię. Lek ten działa więc na tkanki docelowe dla insuliny. Metformina korzystnie koryguje dyslipidemię oraz wykazuje pewne działanie chroniące naczynia. Uważa się, że poprawa w tkankowym zużyciu glukozy po podaniu metforminy odbywa się głównie w wyniku zwiększenia nieoksydaty-wnej utylizacji glukozy (nasilenie glikogenezy i lipogenezy). Zauważono również, że metformina ułatwia za pośrednictwem transporterów glukozy (glut 4) transport glukozy do cytozolu przez błony komórkowe. Wszystkie korzystne działania metforminy na glikemię odbywają się za pośrednictwem insuliny i w przypadku całkowitego braku tego hormonu działanie metforminy ustaje zupełnie.

Metformina hamuje utlenianie glukozy do dwutlenku węgla w mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej i w wątrobie. Zahamowanie utleniania glukozy na etapie utleniania pirogronianu prowadzi do nasilonej glikolizy, lecz również do zmniejszonego zużycia tlenu i do zwiększonego wytwarzania pirogronianu oraz mleczanu. Jednocześnie im więcej leku, tym więcej mleczanu i równolegle do tego mniej pirogronianu. Jest to mechanizm, który w sprzyjających warunkach może doprowadzić do groźnego powikłania, jakim jest kwasica mleczanowa.

Pochodne kwasu karbamylo-metylo-benzoesowego. Na rynku polskim dostępne sa aktualnie dwa leki z tej grupy: repaglinid i nateglinid.

Działanie hipoglikemizujące tych leków polega - podobnie jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika - na stymulacji wydzielania insuliny przez komórki beta za pośrednictwem ATP-zależnych kanałów potasowych. Leki te łączą się z innym miejscem receptora niż pochodne sulfonylomocznika i ich działanie utrzymuje się 1,5-3 godzin. Stymulacja wydzielania insuliny przez te leki jest bardzo wyraźnie glukozozależna. Wszystko to sprawia, że są one podawane trzy lub cztery razy dziennie tuż przed jedzeniem w celu stabilizacji glikemii poposiłkowej.

Tiazolidinodiony. Leki z tej grupy zmniejszają insulinooporność tkanek obwodowych (głównie tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych) i w ten sposób zwiększają skuteczność działania endogennej insuliny. W Polsce z tej grupy leków dostępny jest rosiglitazon, zalecany w dawce jeden raz dziennie. Wskazaniem do stosowania tego leku jest cukrzyca ze znacznego stopnia insulinoopomością.

Inhibitory alfa-glukozydazy. Działanie leków z tej grupy polega na hamowaniu trawienia skrobi i innych wielocukrów w przewodzie pokarmowym. Odbywa się to w wyniku upośledzenia działania alfa-glukozydazy, ważnego enzymu trawiennego, rozkładającego disacharydy. W rezultacie dochodzi do znacznego zwolnienia wchłaniania glukozy i w konsekwencji do stabilizacji glikemii poposiłkowej. W Polsce z tej grupy leków zarejestrowana jest akarboza. Wykazano, że lek ten poza hamowaniem alfa-glukozydazy hamuje również motorykę żołądka, prawdopodobnie przez zwiększenie wydzielania GLP-1. Podczas leczenia akarbozą dochodzi również do korzystnych zmian w zakresie gospodarki lipidowej w postaci zmniejszenia stężenia tri glicerydów we krwi. Akarboza praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i jej działania uboczne ograniczają się prawie wyłącznie do dolegliwości brzusznych. Lek ten powinien być podawany 3 razy dziennie, wyłącznie do posiłków zawierających wielocukry. Leczenie zaczynać należy

zawsze od małych dawek stopniowo je zwiększając, co pozwala złagodzić objawy uboczne lub nawet ich uniknąć. W przypadku wystąpienia hipoglikemii - co może się zdarzyć, gdy akarboza jest dodawana do pochodnych sulfonylomocznika lub do insuliny - należy podawać doustnie glukozę, ponieważ sacharoza może być nieskuteczna.

 

Podobne prace

Do góry